《妃十三学园》中，玩家将于为了对抗在城市中忽然出现的「夜兽」而设立的「妃十三学园」的美少女学生们一起生活，一起对抗世界的威胁。本作最大卖点是搭载了支援市面上各种已发售的「VR眼镜」的VR模式，通过VR模式玩家可以享受到和妹子近距离交互的乐趣。